诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

做好政法网络舆情工作的十大创新思路******

　　寄语

　　随着网络技术的发展和新媒体平台的普及，各类社会思潮、现实矛盾、群体情绪汇聚网络空间交互影响，网络舆论场愈加复杂多变，依法妥善处理网络舆情、降低负面事件的冲击与挑战，不仅是国家治理的重要内容，也是各地政法机关的本职要求。因此，不论是信息公开，还是热点回应，或是政策发布，最终目的是弥合分歧、减少误读、促成共识、增进公信，为适应新媒体时代的舆论场，政法机关需要进一步创新工作思路，增强能力水平，提升舆论认可度和满意度。

　　1 合法性原则需摆在首位

　　随着法治思维深入人心，舆情处置的法治思维显得更加基本且必要。“依法办理”这一舆情处置关键之道所要求的“规范执法、依法处置”是影响舆情走势最重要的因素。政法机关唯有在依法处置的前提下，在发布内容、时间、节奏等技巧之“术”上采取针对性的舆论引导措施，方能确保舆情态势能快速走出困境。“依法办理”既是舆情处置的关键之道，也是舆论引导的前提和基础。如果政法机关不能做好依法办理这个“最先一步”，舆论引导和社会面管控这些技巧之术将成为“无本之木”。

　　2强化舆论阵地意识

　　在新媒体时代，互联网日益成为意识形态斗争的主阵地、主战场、最前沿，大量的网络热点背后其实是社会思潮的较量。以社交媒体平台为代表的新兴舆论阵地已经成为舆论斗争的主战场，一些负面思潮的叙事逻辑从宏观转向微观，常常聚焦公众的日常生活，通过采取煽情的路径触发舆论共情心理，导致一些偶发的热点个案被上升到政治、法律、意识形态等制度层面。因此，舆情应对不仅成为舆论引导重要手段，更应成为争夺舆论主导权的前沿阵地。政法机关需要强化意识形态敏感性，依法依规处理好网络舆情，及时消除个案被舆论场赋予的代表性和普遍性。

　　3树立网络空间共同体意识

　　随着热点事件的复杂性增加及周期延长，跨系统舆情的连续多年呈现上升趋势，舆情处置工作不再限于某一家政法机关，甚至不限于某一地政法系统。从舆情发酵过程也能看出，舆情治理不止于一家单位、一个地区的责任，执法司法权威与公信力覆盖整个政法系统，一旦某地舆情回应不力，舆论负面情绪会波及并延伸至相关体系内部。换句话说，所有公权力部门都可能面对“塔西佗”陷阱，这就要求舆情处置部门也要树立“共同体”意识。正如法律职业共同体是以法官、检察官、律师、法学家为核心的法律职业人员所组成的特殊的社会群体，全国各地政法机关需要树立全局意识和协作精神，共同应对舆论压力，共同维护执法司法公信力。

　　4认清舆论场的复杂性和风险性

　　在舆情工作中，无论是负面舆情处置还是正面宣传工作，风险意识一直是政法机关强调的要点，需要充分了解相关工作潜在的风险和可能产生的影响，更具靶向地采取措施，推动工作呈现实效。这就要求相关工作人员研判相关风险时，不仅要知其然，提高防范意识，还要知其所以然，对当前舆论环境充分的了解，进而做出精准的风险预判及研判。只有看清热点事件背后所附着的社会思潮、舆论风向、议题“靶点”，做到知己知彼，才能在舆情发酵阶段做出精准研判，在舆论引导阶段明晰重心所在。例如，近年来接连出现多起与“女权”相关案件，其中四川女子“拉姆”遇害案、成都女子饭馆劝烟被泼水等事件均引发极端女权的罔顾事实的“狂欢”。对于这类带有明显议题特征案件，政法机关就不能以普通案件对待，需要及时预判舆论炒作点和舆情敏感点，增加回应引导工作的针对性和预判性，以免被炒作势力钻空子、揪辫子。

　　5适应新媒体时代工作需求

　　当下我们正处在短视频时代，网络热点舆情事件通过短视频的传播增加了发酵速度与烈度，“发酵快而急”“小事闹大闹炸”的趋向十分明显。而一旦舆情发酵，涉事政法机关面对全网舆论的关注压力，常常会出现回应处置不及时而被网民追打的局面。因此面对舆情急速发酵的情况，如果政法机关还按照往常思路，层层上报等审批，网络舆情已经升级恶化，很容易错过了回应舆情的最佳时机。对此，政法机关需要形成适应网络时代的舆情工作思维，在发现、上报、研判、处置、引导等各个环节建立常态化方案，在突发舆情出现后能够从容不迫，不落后甚至能够跑赢网络舆情的发酵速度。此外，在工作方法上，政法机关也需要适应大数据时代的分析方法，不断提高舆情工作的主动性和及时性，重视舆情溯源和关键节点追踪，找到舆情推手和背后力量，在应对舆情时更加从容。

　　6重视情绪管理与疏导

　　后真相时代，感性主导理性，情绪先于事实。网络舆情实质上是社会不良情绪的富集，负面舆情的爆发很多时候是由负面情绪点燃的，舆情最终能够平息也多是因为情绪得到宣泄和释放。对此，政法机关一方面，在舆情风险研判时需要考虑社会情绪的影响，以免踩中“雷区”引火烧身；另一方面，在舆情回应处置过程中，同情当事人的不幸遭遇，关照事件背后的公众情绪，能够有效引导舆论理性表达。例如，2021年5月29日晚，南京新街口发生一起男子驾车撞人并持刀捅人的事件，其中有市民见义勇为被刺伤引发网民关注，在案件新闻发布会上南京公安对见义勇为人士表达敬意，表态要加强排查整治、严打违法犯罪行为，相关部门专门介绍了“胖哥”救治情况。一系列表态及做法既回应了公众“好人有好报”的朴素情感，也满足人们对公共安全的期盼。相反，缺乏情感关怀的通报案例也不少，类似“领导高度重视”“受害者情绪稳定”“情况不便透露”常常招来嘲讽批评，删帖、封口更是堵住人们释放情绪的渠道，必然适得其反。

　　7不回避舆情、不盲从舆论

　　舆情并不都是真实的民意，被流量操弄的伪舆情和假民意，具有迷惑性，虚高热度容易令政法机关手忙脚乱，一不小心就被舆情带偏，脱离依法依规处理的原则和底线，反而使自身负面缠身。近年来一些地方在网络舆情处置中出现“按闹分配”“不上热搜不解决”等不良倾向，变相鼓励了网络水军和自媒体制造舆情倒逼官方处置的现象，其中的反转舆情不仅滋生网络暴力加剧舆论场失序风险，还消耗政法机关的精力与公信力。因此，政法机关对于热点事件既不缺位也不越位，兼顾法理情的有机统一，确保处置工作经得起舆论检验和时间检验。

　　8建立舆情风险研判会商机制

　　近年来，网络舆情已成为公众对现实社会情感和态度的一种常见表达方式。政法舆情作为网络舆情的一个重要分支，也随着全面依法治国建设而备受社会舆论的重视。在舆论看来，政法工作代表着公平正义，由此引发的舆情能否有效处置也与公平正义密不可分。因此，各级政法机关在出现涉政法舆情后，其应对水平较之以往也有了明显提升。但要看到的是，政法机关在面对千差万别的涉政法舆情时，仍将重点放在“应对”二字上，缺乏对舆情本身生成发酵的原因深入分析，在回应、引导和处置层面无法采取针对性措施，这也就导致出现回应缺乏重点，引导方向出现偏离等情况，使得舆情并未因“应对”而平息。因此，政法机关在处置涉政法舆情时，需将重心放在如何做好回应、引导工作上，而非简单停留于“应对”层面。

　　9强化有效信息供应原则

　　突发事件发酵速度快、信息量集中、话题扩散频繁，在信息真假不明、传言流行的时候，公众最希望看到来自官方的声音和态度。可以说，舆情工作的效果好不好，很大程度在于信息供给到位不到位。如果官方信息供给不透明、发布不及时，网民根据舆论场现有信息的误导或自身想象，很容易产生先入为主的判断，给舆论引导工作带来挑战。尤其是在自媒体时代，发声权的全面下沉令更多人具有“发布者”的能力，足以影响整个舆论场的信息供给格局。因此，在突发公共事件中，政法机关作为处置主体，需要坚持高效率、高质量、动态化的信息供给方式，尽力放大己方的声量与覆盖面，压缩“竞争者”的影响力。此外，在处理热点事件的衍生舆情或二次舆情，由于此前的舆论势能积蓄，舆情再度喷发时的烈度与广度可能更胜以前，更需要处置部门准确掌握公众情绪、精准回应舆论关切，以稳定、有效、及时的信息供给稳定社会情绪，进而进行舆论引导。

　　10坚持舆情工作闭环思维

　　闭环的核心思想是通过有效的舆情管理，形成一个连续、封闭的处置回路，确保舆情处置体系中的每一个环节都能有效衔接。当前，政法机关对于舆情的重视程度普遍较高，组织了专业力量进行网络舆情监测，为防范敏感信息发酵成热点事件发挥出重大作用。但是，目前在实践中，各地相关部门仍有“重开头轻后续”的处置倾向，即舆情发生之后或者发现舆情苗头之后，基本都能比较迅速地介入并作出回应，能够从程序上完成政务公开的基本“规定动作”。但是首次回应之后，后续处置往往不太理想。一旦舆论关注度降低，网民被其他事件吸引而不做关注，那么涉事部门很容易转而放任舆情“敞口”，导致风险持续存在。因此，良好的舆情处置工作应当建立健全的闭环舆情机制，做到从预警发现到处置善后的全环节覆盖。具体而言，就是在整个处置过程中，政法机关需要密切关注事件发展动态，加强舆论场信息和网情民意的收集，对公众的关注焦点和诉求出现的新变化保持敏锐的感知度，并及时作出审时度势的处置和反馈，以实情工作促使舆情降温。

　　（作者：法治网舆情中心 编辑：彭晓月 刘思源）